西班牙当时之所以称霸东南亚海上贸易，除了其军事实力强大尤其海军外，就是拥有明帝国这个可以直接输送巨大利益的后院。一五六七年，西班牙便占领了菲律宾宿务，四年后占领了吕宋岛，并建起马尼拉城，随后便积极寻求与明帝国开展贸易。再三年后，广东海盗林凤集团被明军击溃，逃往吕宋，被西班牙人剿灭。因西班牙人助明讨伐林凤有功，明朝许其来华贸易。
一五七五年，西班牙人来华贸易受到明政府厚礼接待，但他们在广东沿海一带的贸易却受到葡萄牙人的阻挠。此后，西班牙人转向我国闽浙台一带贸易，并要求明廷指定一处地方供其居住贸易，被明廷拒绝。一六二六年西班牙人便用武力占领了中国台湾北部，以此作为对华贸易的基地，直到十五年后被荷兰人赶走。
菲律宾群岛贫瘠，一些日用品都也要靠海外供应。为维持殖民统治，西班牙人一度鼓励中国商人前来贸易，而明中后也曾自主开海贸易。 据记载，十六世纪后期，到十七世纪初期的半个世纪里，一年之内抵达马尼拉的中国商船的数量最多达到了六十艘。中国的牛马骡驴、鸡鸭等家畜、家禽、生丝、棉布、麻织品、瓷器、铁、铜、锡、铅、食品、水果、胡椒、肉桂、丁香、糖、面粉都进入菲律宾。其中生丝与丝织品约占九成。而西班牙则负责分销，转卖给当地土著、西班牙以及早期华人，维持了殖民统治。西班牙人还将中国丝绸、瓷器等贩至其美洲殖民地，从而形成了“太平洋丝路”，这一贸易被西方学者称为“大帆船贸易”。
可也就是第一次发生在一六零三年。那个时候的皇帝是明朝万历皇帝，这位到处开矿、搜罗金银的皇帝，听信了阎应龙、张嶷的报告，说是“吕宋机易山素产金银，采之，岁可得金十万两、银三十万两！”，于是万历皇帝不听劝谏，派出“矿税使者”，带着勘探队来到吕宋。毫无疑问，这引起了西班牙人极大的疑惧，他们抓住了勘探人员，“欲杀之”，幸得“诸华人共解，乃获释归”。
这一事件，可是触动了西班牙人敏感的神经，他们担心在菲律宾的数万华人，将成为响应中国军队入侵的内应。于是，他们开始了行动。第一步，是收去华人手中可做兵刃的铁器，办法很简单，殖民政府宣布将对外征讨，高价收购铁器，“华人贪利尽鬻之，于是家无寸铁”。第二步，西班牙人下令录华人姓名，分三百人为一院，入即歼之。这三百人一批的分批屠杀，完全类似日后纳粹对犹太人的“最终解决”及苏联屠杀波兰军官的“卡廷惨案”。
惊醒了的华人没有坐以待毙，于是奋起反抗，但是，由于手无寸铁，又没经过战斗训练，一番战斗之下便死伤惨重，然后便躲入了大仑山，与西班牙军队打起了游击战，“众殊死斗，蛮兵少挫”。
西班牙人手腕相当灵活，派人过来议和并说他们后悔了，但是，华人们全都不相信，杀了使者。西班牙人大怒，收兵回城，却在城外设伏。华人缺吃少穿，率军攻城，却遭到埋伏，死伤超过两万五千人。这场起义仅坚持了四十一天，而后很快演变成一场对华侨的大屠杀，在西班牙人的煽动和蒙骗下，包括菲律宾土著、日侨在内的各方力量都参与到这次屠杀中，据统计在这次大屠杀中被杀的华侨人数在三到四万之间。
为避免激怒中国政府，引来战争，西班牙总督下令将所有掠夺来的华人资产，“悉封识贮库”，然后致信福建巡抚徐学聚，说：“华人将谋乱，不得已先之，请令死者家属往取其孥与帑。”同时，在这一次大屠杀之后，也使中国商人对菲律宾心存恐惧不再到菲律宾经商；对菲律宾本土经济产生极大的影响，物资匮乏、经济萧条、财政状况严重恶化，同时在菲律宾的西班牙人也但心明朝会报复因此派遣使臣到中国来周旋澄清。
而面对这一惨剧，万历皇帝得悉消息后完全惊呆了，立即逮捕首倡到吕宋淘金的阎应龙、张嶷。尽管他查明了马尼拉大屠杀的真像，但由于当时的明朝国力疲惫，无力举兵征讨菲律宾，同时中国对海外的事务也并不太上心，因此只是不痛不痒的对菲律宾当局写了一份《谕吕宋檄》，指责他们“擅杀”，“令送死者妻子归”，但是毫无结果，最后也就不了了之。
从表面上看，引发一六零三年的马尼拉华人大屠杀的原因很偶然，其实西班牙殖民者与当地华侨的积怨是长期积累起来的结果。因为菲律宾原来本是明朝的藩属，后来被西班牙人强占，因此西班牙人一直都对中国心怀警惕。而菲律宾的华侨人数极多而且也形成了一股庞大的势力，自然也会引起西班牙殖民者的敌视情绪。另外中国人靠自己的勤劳和智慧在菲律宾也创造了巨大的财富，这又会引起了殖民者的贪婪以殖民者凶残的本性排华、屠华也就会必然发生的。
明朝的纵容和不做为，也使得西班牙人对菲律宾华侨的欺压更加有恃无恐。于是在后来的一六三九年、一六六二年、六八六年又先后发生了三次华人大屠杀事件，尽管后三次的屠杀规模比第一次小一些，但两次死难的华教人数也都达到了两万人以上。另外，在这几次大屠杀事件中，马尼拉的天主教传教士也起了不小的推波助澜作用，因为，在马尼拉的传教士眼里华人都属于异教徒。
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